В Анатолии, которая являлась географическим, религиозным и демографическим ядром империи, христианские общины армян, каппадокийских греков и ассирийцев оказались в положении меньшинства, окруженного доминирующим мусульманским населением. В отличие от Балкан, где христианские народы жили компактно на своих исторических землях, христиане Анатолии были рассеяны среди турецких и курдских общин, что накладывало глубокий отпечаток на их быт, безопасность и культуру.

Самой крупной христианской группой здесь были армяне, населявшие восточные провинции (Западную Армению) и Армянское нагорье вокруг озер Ван и Севан. В сельских районах Анатолии они занимались земледелием и скотоводством, находясь в полной экономической и физической зависимости от местной мусульманской знати и полунезависимых курдских племен. Центральное правительство в Стамбуле редко вмешивалось в дела отдаленных анатолийских вилайетов, поэтому реальная власть на местах принадлежала местным пашам и беям. Христиане платили двойные налоги: официальные — в султанскую казну, и неофициальные дары — местным курдским вождям за гарантии защиты от набегов.

Уникальной группой были каппадокийские греки-караманиды, жившие в центральной Анатолии (в окрестностях Невшехира и Кайсери). За века изоляции от греческого поморья они полностью утратили родной язык и перешли в повседневном общении на турецкий, однако сохранили греческий алфавит для записи турецких слов. Они оставались верны православию, основывали монастыри, строили подземные церкви и сохраняли византийские религиозные традиции, внешне, по одежде и именам, ничем не отличаясь от окружающих их мусульман. На юго-востоке Анатолии, в районе Мардина и Диярбакыра, в схожих условиях выживали древние общины сиро-яковитов и ассирийцев, сохранявшие в богослужении сирийский язык.

Главным фактором выживания христиан в Анатолии была их экономическая незаменимость. Армяне и ассирийцы контролировали внутреннюю торговлю между городами, держали в своих руках ремесленные цеха, занимались ювелирным делом, строительством, металлургией и ковроделием. Османское государство ценило этот экономический ресурс и до начала XIX века обеспечивало относительную стабильность в регионе через систему жестких сословных правил. Однако положение христиан в Анатолии оставалось хрупким: они находились в географической изоляции от европейских держав и в случае политических кризисов или войн первыми принимали на себя удар со стороны радикально настроенного мусульманского большинства.